48 v. Chr., im Alter von 21 Jahren, begegnete sie Caesar. Man kann annehmen, dass sie den bereits 52-jährigen Caesar nicht nur durch ihren ersten Auftritt in einer Teppichrolle schwer beeindruckt hat, sondern auch durch ihren Mut und ihre Entschlossenheit. Zudem war Cleopatra sehr gebildet und beherrschte acht Sprachen. Es begann eine sehr intensive Zeit der beiden Liebenden.Mit einer Flotte von vierhundert Schiffen unternahmen sie eine dreimonatige Nilreise. 9 Monate lang schrieb Caesar keinen Brief nach Rom.
Im Jahre 47 v. Chr. gebar sie ihm einen Sohn - Ptolemäus Caesar.
Nach kurzer Trennungszeit, in der Caesar weitere Kriege in Syrien und Asien führte, folgte ihm Cleopatra nach Rom. Dort lebte sie mit ihm in eheähnlicher Verbindung bis zu seiner Ermordung im Jahre 44 v. Chr.
Mit 28 Jahren, im Jahre 41 v. Chr., drei Jahre nach der Ermordung Caesars, traf sie erneut auf den 42-jährigen Marcus Antonius. Zwischen den beiden entstand ebenfalls eine Liebesbeziehung.
40 v. Chr. gebar sie ihm die Zwillinge Alexander Helios und Cleopatra Selene. Sie heiratete ihn im Jahre 37 v. Chr. und war seine 4. Ehefrau. Diese Ehe war jedoch nach römischem Recht ungültig. Im Jahre 36 v. Chr. gebar sie ihm das dritte Kind Ptolemäus Philadelphos.
Im Alter von 39 Jahren, 30 v. Chr., wählte sie ebenfalls den Freitod, nachdem sich Marcus Antonius durch sein Schwert umgebracht hatte.